在上一集中，愛(ài)麗絲（米拉·喬沃維奇 Milla Jovovich 飾）救出了被冷凍的同伴們，眾人在離開(kāi)之際卻被趕來(lái)的雇傭兵趕盡殺絕。T病毒使紅皇后（Megan Charpentier 飾）的程序發(fā)生了錯誤，變得殘暴嗜血的她想要殺死最后的人類(lèi)毀滅地球。唯一能夠阻止紅皇后的只有愛(ài)麗絲一人。而此刻，失去了能力的愛(ài)麗絲卻被保護傘公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·羅伯茨 Shawn Roberts 飾）通過(guò)病毒侵入了保護傘公司的系統，他放走了愛(ài)麗絲并告訴她，她是人類(lèi)最后的希望，而為了拯救人類(lèi)，他們必須冰釋前嫌共同抵抗更強大的敵人。愛(ài)麗絲遇見(jiàn)了保護傘公司的前員工艾達王（李冰冰 飾），兩人一路上奮勇殺敵結下了深厚的友誼。同時(shí)，愛(ài)麗絲舊日的戰友們也組成了一個(gè)小分隊，從外向內進(jìn)行突圍。
保護傘公司在海底建造了逼真的模擬城市，并使用克隆人作為T(mén)病毒的實(shí)驗對象，為了抵達出口，愛(ài)麗絲一行人必須穿越東京、紐約、華盛頓和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有屬于它的喪尸們在蠢蠢欲動(dòng)。
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